Tar upp där den första filmen slutade, Powerpuff-tjejerna är uttråkade och försummade och letar efter en familj för att tillfredsställa sina behov. Till slut dyker professor Utonium upp, för att använda den godtrogenheten för en förbjuden familjefantasi. Vad som har släppts lös i den meningen är Feds största användnings- och missbruksfantasier.